www.dr-maleki.ir

 

 

 

CARDIOVASCULAR AND RESEARCH CENTER

SPORT – MEDICINE CENTER

JAVAD – MALEKI – CARDIOVASCULAR SURGEON 

 

 

“In the name of God”

 

 

 

Muscle atrophy, cardiomyopathy due to a dysfunction of ubiquitin-proteasome pathway, role of exercise in.

 

 

آتروفی عضلانی و ظهور کارديوميوپاتی

در اثر نارسائی      Ubiquitin proteasome pathway (UPP) 

و نقش ورزش علمی در آن  

 

 

 

 

BY:

Javad Maleki (MD) Cardiovascular Surgeon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

چکيده:

حتی دنيای سوپرمدرن با مشکلات عديده روبروست که بالاخره روزی مرگ ناشی^22-21-17-7 از لاغری کل عضلات فرا خواهد رسيد. هر قدر که با علم روز استرس ها را کم نماييم، رژيم غذايی را علمی، عمل نماييم، با آرامش كامل زندگی نماييم، باز تلومرها كوتاه گرديده و كروموزوم ها فيوز شده و مرگ فرا خواهد رسيد. به نظر ميرسد طول عمر خوب فقط می تواند مطرح باشد. جهان مدرن در تلاش فراوان برای جلوگيری از پروتئوليز است. پروتئين های داخل سلولی^17-12-11-7 توسط     (UPP)     ليز شده و پروتئين های خارج سلولی توسط آندوسيتوزيس و ليزوزوم ليز      (Lysis)می شوند.

در اين مقاله سعی شده است كه اثرات     (UPP)     در ايجاد آتروفی های عضلانی²² و به خصوص       ميوسيت ها¹⁶ و کارديوميوسيت ها تحرير شود و نقش تمرينات منظم ورزشی در آن نوشته شود. در اصل در اثر پروتئوليزيس^11-7 آكتين و ميوزين كوتاه شده و پاسخگويی عصب به عضله به تدريج كمتر می شود. همانطور كه در كارديوميوپاتی²¹ مشاهده ميشود كه تروپوئين، تروپوميوزين، اكتين و ميوزين با كوتاهی ميتوانند روی حجم های قلبی و نشانه های بارز قلبی اثرات نامناسبی باقی بگذارند.

آيا عمل جـراحی پيوند قلب در کارديوميـوپاتی می تواند روی پروتئوليـز اثر بگذارد و مانع از تخـريب    پروتئين ها گردد و UBPP را بلوک نمايد و يا آيا Anti UBPP (Rosiglitazone) می تواند در از بين بردن پلاک های آتروماتوز کمکی نمايد؟

آيا ورزشِ علمی و منظم می تواند باعث بزرگی تلومرها^16-15-13-10 و در نتيجه با خبر شدن m RNA يا تلومراز ^19-18-16گردد؟ که آنها با تغيير در ژنها کروموزومها را فعال نموده و طول آکتين و ميوزين را افزايش دهند؟

در اين مقاله سعی شده است که راجع به اين همه مشکل انسان^22-15 (Muscle wasting)بحث شود.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

مقدمه:

دنيای مدرن در تلاش شديد برای بلوك نمودن پروتئوليز است. هر چند كه از قديم TPN^*، ورزش حرفه ای، داروهای مكمل، تغذيه با مواد پروتئينیِ صحيح و در موارد کارديوميوپاتی پيوند قلب مطرح بوده است، ولی در راه بلوك نمودن (UPP)‌ و پروتئوليز داخل و خارج سلول شديداً در تلاش بررسی های تازه ژنتيك است. تمام            لاغری ها يا ^22-21Muscle wasting از كجا سرچشمه ميگيرد؟ آنوركسی نوروزا يك لفظ کلی برای بی اشتهايی عصبی برای تفكر خراب اطلاق می شود که باليز شدن شديد پروتئين ها همراه است، ولی تومورهای سرطانی، بسياری از بيماريهای گوارشی مثل كولون زخمی شده، اسهال های عصبی، پوليپ های بدخيم روده،               سندرم های مختلفه شل سندرم گاردنر، تومورهای بدخيم روده كوچك، كانسرهای مری و معده بيماری هايی مثل سيلياک و اسپرو با مشكلات عديده ژنی روبرو بوده و آتروفی های عضلانی شديد ايجاد كرده كه سرانجامش غلبه با ^22-21-7(UPP) ميباشد. از دست رفتن پروتئين های ميوفيبريل ها در صدر مطرح است. آيا استراتژی خاصی را ميتوان برای بلوك كردن كامل يا نسبی (UPP) ميتوان در نظر داشت؟

 ^17-14 (Muscle wasting)  MW ميتواند:

1-   كاهش تحرك دهد.

2-   ضعف شديد و پيشرونده عمومی ايجاد نمايد.

3-   ناكافی شدن سيستم ايمنی را مطرح نموده كه پيش آگهی فقيری را به دنبال خواهد داشت.

استراتژی ضد كاتابوليك چيست؟

1-   بالا بردن كيفيت زندگی ¹⁴

2-   اصلاح بهبودی به دنبال درمانهای شيميايی و يا راديوتراپی

3-   اصلاح وضع اقتصادی

4-   سرانجام كاهش مرگ و مير

 

راههای موجود برای ⁷Proteosome in hibitors بلوك يا كاهش توليد 3 متيل هيستدين^22-21-12-7 است كه در ماهيچه ها مخفی شده و به تنهايی از پروتئين هایِ ليز شده آكتين و ميوزين حاصل شده است و كلاً زنجيرهای سنگين آكتين يا ميوزين ليز شده اند. مطالعات جديد نشان داده اند كه Calpains^**                  يا ¹²3  Caspase يا هر دو در اين مراحل نيز مسئول می باشند. جديداً فعال شدن Caspase را در     ماهيچه های عضلانی ذكر نموده اند.

 

 

* TPN = Trans parentral nutrition

** Calpain = Cysteine proteases

جدا كننده پروتئين ها بعد از باقيمانده آسپارتيك اسيد است. اين پروتئازها وقتی فعال ميشوند هنگامی که سلولها آسيب ديده وسيتوزوليک كلسيم  Calcium overloadزياد می شوند که می تواند کارديوميوپاتی دهد.

 

 

كلاً سه نوع (UBPP) وجود دارد :

1-  E1UB – Activating enzyme^17-13-12

زنجيره UB را به پروتئين ها متصل می نمايد.                                                          2- E2S      

3- E3 (UB - Protein ligase)           

 

كه در هم شكننده اصلی پروتئين ها است. كشف UB در سال 2004 صورت گرفت و جايزه نوبل به Avram hershko , Irwin rose , Aaron ciechanover داده شد. جديداً گزارش هايی از آنتی UB داده شده است. واسطه اين كار آنزيم USP7^* يا (HAUSP)^** ميباشد و تحت عنوان:

The UBPP in thymocyte apoptosis:

Caspase – Dependent processing of the DE, Ubiquintinating enzyme^17-13-12 USP7 (HAUSP) (Boston ma 02115, USA)

DEP. Of Pathology, Harvard medical school building D2, Room 137, 200 longwood

 

گزارش گرديده است. جديداً گزارش هايی از هوستون تگزاس راجع به :

فعال شدن (UBPP) آمده است كه ناشی از مقاومت به انسولين در افراد بوده كه نتيجه اش آتروفی عضلانی است و ما در بيماران نفروپاتی به دنبال ديابت، ديابت و كارديوميوپاتی مشاهده می نماييم.

 اسيدوز، اورمی و عفونت ميتوانند آتروفی های عضلانی دهند. سيستم های هضم كننده پروتئين ها پروتئوسام و Caspase III شديداً فعال ميشوند.

گزارشی از آتلانتا، جورجيا راجع به درمان اينگونه بيماران با Rosiglitazone آمده است كه ميتواند   مقاومت انسولين را اصلاح كرده و غير طبيعی بودن  Protein 13 Kرا اصلاح نموده و كاهش فعاليت         ¹² Caspase III و پروتئوسام را كه پروتئوليز را فراهم می نمايند، باعث ميشود.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* USP 7 = Ubiquitin synthesis protein = HAUSP

** HAUSP = Human antigen ubiquitin synthesis pathway

 

 

بحث:

نقش (UB) در بيماريهای قلب و عروق  در ديابت

 

(UBPS) برای 90 – 70 % نزول پروتئين داخل سلولی^17-12-7 مسئول است. اهميت اساسی اين مکانيسم به وسيله Ciechanover, Hershko, Rose در سال 2004 کشف شده و جايزه نوبل در بيوشيمی به آنها داده شده است که مهمترين آن کشف (UB) و Proteasome می باشد. قابل توجه است که تنزل پروتئين به وسيله (UPS) رکن اصلی را در فيزيولوژی و بيماريهای قلب و عروق دارد ^22-21-12-7، نارسايی در UBPP نقش اساسی در:

 

1-   کار آندوتليال، سيکل سلولی، تصلب شرائين در ايسکمی ميوکارد، هيپرتروفی قلب، کارديوميوپاتی ارثی و نارسائی قلب دارد. بررسی نقش (UPS) در سيستم قلب و عروق که از 15 سال قبل شروع شده نشان داده است که کاهش پروتئين های انقباضی و محتويات سارکومر توسط (UPS) انجام می شود. انواع متعدد بلوک کننده های مخصوص پروتئوسام (P) مقام بزرگی برای فرمهای مختلفه بيماريهای قلبی مثل ايسکمی، هيپرتروفی قلبی، کارديوميوپاتی و نارسائی قلبی دارند. در عروق فعاليت پروتئوسام تأثير در آنژيوژنزيس، متابوليسم نيتريک اکسايد و استرس های اکسيداتيو و تصلب شرائين دارد.

سه اثر اصلی از UPS در سيستم قلب و عروق وجود دارد:

1-   Protein quality control

2- نقش (UPS) در کار عروقی

3-  نقش (UPS) در بيماريهای قلبی

کلاً نارسائی در پروتئوسام می تواند راهنما برای نارسائی قلبی^22-21-12-7 باشد. وقتی نارسائی UPS در کار باشد تشديد فعاليت پروتئين ها از يک طرف باعث تجمع پروتئين های غير ضروری در کارديوميوسيت ها⁷      می شود و اين باعث عدم کارآئی بطن و نارسائی آن می شود. نزول و نارسايی پروتئينی به وسيله نارسايی در انسولين و مقاومت به انسولين مشاهده شده است. در ماهيچه های کل بدن اين نارسايی انسولينی باعث نزول پروتئينی شده که اين باعث فعال شدن Caspase 3 و UPS می گردد. در موش ها با تجويز Streptozotocin  که ديابت ايجاد می نمايد نزول در ماهيچه قلب مشاهده گرديده است. نارسايی انسولينی¹² باعث افزايش ليز پروتئينی (اثبات آن اندازه گرفتن تيروزين) و نزول اکتين می باشد. چرا فعاليت²¹decay m RNA و کيموتريپسين افزايش می يابد که به دليل کاهش انسولين است .

 

 

UB = Ubequitin

UBPS = Ubequitin proteasome synthesis

Sarcomere = Portion of a striated muscle fibril lying between two adjacent dark line.

 

 

 

نتيجه گيری کلی اين است که کاتابوليسم پروتئين در ماهيچه قلب در بيماران ديابتی^9-8 وجود داشته که اين باعث فعاليت UBS ناشی از نارسايی در انسولين است. سؤال اينجاست که ورزش علمی و حرفه ای می تواند       با جابجايی ژنها در سطح کروموزومی20 آمينواسيد را فعال نموده و پروتئوليز را کم نموده و بدينوسيله       جلوگيری از ميوپاتی کل عضلات و کارديوميوپاتی⁷ نمايد؟ چون ورزش می تواند در تنظيم ديابت و             بالا بردن  trans ferase 4 protein Glucose دخالت نمايد و ميوپاتی و کارديوميوپاتی⁷ را اصلاح           نمايد. مقالات جديدی از اثرات (UBPP) روی انواع کارديوميوپاتی گزارش گرديده است که در همگی Sarcomeropathy مشترک است که عيب در پروتئين های سارکومر به طور ارثی بوده و مسأله در زنجيره بتاميوزين و پروتئين ميوزين قلب– Binding protein C ⁷ Myosin مطرح است که 6 مورد گزارش ما است که همگی با ورزشِ علمی ناشی از جابجايی آمينواسيدها در سطح کروموزوم به درمان ما جواب دادند.                                 در Dilated cardiomyopathy که 6 مورد ما داشتيم و ازدياد فعاليت شديد UBPP وجود دارد تمام بيماران ما به درمان طب ورزشی طی 3 ماه قاطعانه جواب دادند . نقش UBPP در ايجاد پلاک های داخل عروقی در بيماران ديابتی تيپ II مشخص نشده است، ولی نقش UBPP 20S ترديد ناپذير است. جديداً راجع به درمان اين بيماران با Rosiglitazone بحث گرديده است که جلوگيری از پيشرفت پلاکها به وسيله کم نمودن فعاليت UBPP می نمآيد. ازدياد ماکروفاژها ، T-cells  ،  (TNF- α) , (NF-KB) و کاهش کلاژن در پلاکهای آتروماتوز گزارش گرديده است. آيا پروتئين های محافظت کننده برای اين حالات ²⁰(Chaperone protein) وجود دارد؟

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(TNF- α) = Tumor necrosis factor alfa

NF – KB = Nuclear factor

 

 

نتيجه گيری:

ما توانسته ايم طی 8 سال 1000 بيمار با CAD و 18 بيمار با کارديوميوپاتی را 8 سال درمان نماييم. 90% بيماران گرفتاری های متعدد اندامی و عضلات داشتند. گرفتاری های عضلانی و کاهش فعاليت بدنی واژه کلی بوده است. گرفتاريهای فشارخون، بيماريهای ديابت، گرفتاريهای متعدد آرتروتيک، مسائل متعدد  فکری، عدم تحرک بدنی و ورزش تنظيم شده علمی اکثراً مشاهده شده است چگونه اين افراد به درمان ما به خوبی جواب دادند؟

1-             آيا ورزش برنامه ای می تواند پلاک های آتروماتوز را درمان نمايد؟

2-             اصلاح وضع دندانها، وضع تغذيه ای، تنظيم فکر و کاهش استرس چقدر در پائين آوردن UPP و در نتيجه کاهش پروتئوليزيس مفيد است؟

3-             نقش داروهای ضد UBPP  چقدر می تواند مفيد باشد؟ Rosiglitazone

4-             آيا Chaperone protein با ورزش حرفه ای می تواند فعال شود؟

5-             نقش داروهای مکمل در درمان بيماريهای قلب و عروق چقدر است؟ اِل کارنی تين، فسفاژن،         کره آتين ، اِل آرژينين

6-              تغيير در وضعيت تلومری چگونه است؟ نقش نيتروس اکسايد، کالسی نورينها، آنتی اکسيدانها که در اثر ورزش حرفه ای ايجاد می شوند که ناشی از Shear stress می باشد.

7-             آيا کارديوميوپاتی که ما توانسته ايم درمان نماييم و يک بيماری ارثی است و مسأله اکتين و ميوزين در کار است چگونه به درمان طب ورزشی ما جواب داده است؟

 متأسفانه ما طبق جدولی که تقديم شده است فقط اصلاح Vo₂max و معيارهای قلبی و هموسيستئين را به عنوان سند داريم و از وضع تلومری، وضع اصلاح نارسايی UBPP اصلاح وضع GLUT4P ، پايين رفتن Atrial neutrouretic peptide ، درمان با Rosiglitazone و كلاً تغيير در ژنها باخبر نيستيم و سند اينها شايد می تواند تستهای ارثی بودن كارديوميوپاتی را با درمان طب ورزشی و تغيير در جابجايی ژنها يك نويد بزرگ دهد و از اين همه عوارض و مرگ و مير بيماری و منتظر بودن برای پيوند قلب جلوگيری نمايد.

 

 

 

 

 

 

 

References:

 

1.     The effect of exercise on hemodynamic response artery in CAD.

j.maleki M.D – s.naghibi PHD- tehran- iran. college of physision and surgeons (2006) – Tehran - Iran.

 

2.     Exercise affects the gene expression profiles of human white blood cells. j-appl.physiol. 2006

 

3.     Effects of exercise on gene expression in human peripheral blood mononuclear cells j. appl physiol.97: 1469, 2004.

 

4.     Microarray technology- the future analyses tool in exercise physiology. exercise immunol rev 9:49-58,2003.

 

5.     Regulation of GLUT4 gene expression during exercise. department of physiology brody school of medicine, east carolona university, green ville, nc 27858, USA.

 

6.     Cardiovascular research center, second university nples, nples italy. dott, raffaele marfella, via emilio scaglione 141,80145 napoli, italy e- mail:? raffaele. Marfela @ unina2. it.

 

7.     Hyper ubiquination of protein in dilated cardiomyopathy. weekes j. morrison k.mullen dep. of cardiothoracic surgery national heart and    lung ins. imperial college of med. harefield, Uk.

 

8.     Mechanism and regulation of GLUT4 P in muscle and fat cells. foster l.j, klipa (2000) am.j. physiol. cell physical. 279 (4) : C 877-90- pmid 11003568.

 

9.     Human glut4p/muscle – fat glucose –transporter gene. characterization and gene variation buse jb, yasuda k, laytp, et al. diabetes 41 (11) : 1436-45-pmid 1397719.

 

10.    Investigation of anaerobic threshold  in CAD patients – (OBLA) once blood lactate accumulation J.Maleki (MD) - S. Naghibi (PHD) – College of physical education Tehran – Iran (April 2010) .

 

11.    Effects of exercise training on cardiac function, gene expression, and apoptosis in rats. hongkuijin, renhui yang, weili dep. of cardiovascular research, dep. of pathology genentech in corporate, south sanfrancisco cal.94080.

 

 

 

 

 

 

12.    Cardiac muscle protein catabolism in diabetes mellitus: activation of the ubiquitin- proteasome pathway system in insulin difficency. jun ping hu, janet d.klein, jiedu. renal devision- dep of medicine, emory university, atlanta, georgia 30322:and nephrology division baylor college of med. houston, texas 77030.

 

13.    Sullivan mj, higginbotham mb, cobb fr. exercise training in patients with severe left ventricular dysfunction. circulation. 1988; 78:506-15.

 

14.    Tyni-lenne r, gordon a, jansson e, et al. skeletal muscle endurance training improves peripheral oxidative capacity, exercise tolerance, and health-related quality of life in women with chronic congestive heart failure secondary to either ischemic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. am j cardiol. 1997; 80:1025-9.

 

15.    Wielenga rp, erdman ra, huisveld ia, et al. effect of exercise training on quality of life in patients with chronic heart failure. j psychosom res. 1998; 45:459464.

 

16.    Braith rw, welsch ma, mills rm, et al. resistance exercise prevents glucocorticoid-induced myopathy in heart transplant recipients. med sci sports exerc. 1998; 30:483-9.

 

17.The ubiquitin – proteasome pathway and cardiac dysfunction. CAM patterson – M.D christopherike M.D.from carolina cardiovascular biology center and division of cardiology.university of north.carolina,chapel hill.

 

      18. Rehabilitation  of  heart  muscle by exercise  in CAD patients J. Maleki                      (MD) –S. Naghibi (PHD)

 

19. Obla (once blood lactate accumulation) (anaerobic threshold) in CAD patients. J. Maleki MD- S.Naghibi PHD. college of physical education. tehran- university. Iran. 2010- location: Dr. Maleki- research center.

 

20. Exercise   improves   postischemic   cardiac    function  .  Consequences   of           anovel   specific  heat   shock   protein  70 response.  zain  paroo,   james   v.        haist, morris  karmazyn,  earlg.   noble.  from  the  university  of  western              ontario ,  school   of   kinesiology  (z.p,e.g.n)   faculty   of  health  sciences,           lawson health research institute. london, ontario. canada.

 

      21. The  ubiquitin   –  proteasome  pathway  and  nonsense –  mediated  m RNA              decay  in hypertrophic cardiomyopathy.

 

     22. The  ubiquitin – proteasome  and  the  mito  chondria –  associated   apopiotic             pathways are sequentialy down – regu during recovery after immobilization                induced atrophy.